- Six mitrailleuses de calibre .50 montées dans les ailes, avec 250 cartouches par canon.
- Jusqu'à 2 000 livres de bombes ou de roquettes, transportées sur des points d'attache externes sous les ailes ou le fuselage.
- Quatre HVAR (High Velocity Aircraft Rockets) de 5 pouces, transportés sur des points d'attache externes sous les ailes ou le fuselage.
L'armement du P-51 a été conçu pour lui donner la puissance de feu nécessaire pour engager les avions ennemis dans des combats air-air et air-sol. Les mitrailleuses de calibre .50 étaient efficaces contre les avions ennemis et les cibles au sol, tandis que les bombes et les roquettes pouvaient être utilisées pour détruire les installations et les fortifications ennemies. Les HVAR étaient une arme particulièrement efficace contre des cibles au sol, car ils pouvaient être lancés à distance et étaient suffisamment précis pour atteindre des cibles spécifiques.
L'armement du P-51 a été un facteur majeur de son succès en tant qu'avion de combat. Le Mustang était l’un des avions de combat les plus efficaces de la Seconde Guerre mondiale et son armement a joué un rôle clé dans ce succès.